Nel diario di padre Agostino da San Marco in Lamis, direttore spirituale di padre Pio, si legge che nel 1892, quando il giovane Forgione aveva solo 5 anni, era già affetto da diverse malattie. A 6 anni venne colpito da una grave enterite, che lo costrinse al letto per un lungo periodo. A 10 anni si ammalò di febbre tifoidea. Nel 1904, fra' Pio venne inviato, con gli altri giovani che insieme a lui avevano superato l'anno di prova di noviziato, a Sant'Elia a Pianisi in provincia di Campobasso, per iniziare il periodo di formazione. Ma quasi subito cominciò a star male accusando inappetenza, insonnia, spossatezza, svenimenti improvvisi e terribili emicranie per questo non andò nel convento di Sicignano degli Alburni dove era stato destinato. Vomitava spesso e riusciva a nutrirsi soltanto con del latte.
Gli agiografi raccontano che proprio in quel periodo, insieme ai malanni fisici, cominciarono a manifestarsi fenomeni a detta dei testimoni inspiegabili. Secondo i loro racconti, di notte, nella sua stanza, si udivano rumori sospetti, a volte urla o ruggiti, durante la preghiera, fra' Pio restava come intontito, quasi fosse assente (va ricordato che fenomeni di questo tipo sono frequentemente descritti, nelle agiografie di santi e mistici di ogni tempo, e secondo la psichiatria contemporanea sono spiegabili come sintomi di psicosi o schizofrenia). Qualche confratello disse addirittura di averlo visto in estasi, sollevato da terra. Nel giugno del 1905 la salute del frate era talmente compromessa che i superiori decisero di mandarlo in un convento di montagna, nella speranza che il cambiamento d'aria gli facesse bene.
Le condizioni di salute però, peggioravano e allora i medici consigliarono di farlo tornare nel suo paese; anche qui però il suo stato di salute peggiorò. Negli anni giovanili padre Pio fu anche colpito da 'bronchite asmatica', di cui continuò a soffrire fino alla morte. Aveva anche una calcolosi renale grave, con coliche frequenti. Un'altra malattia molto dolorosa fu una specie di gastrite cronica, che poi si trasformò in ulcera. Soffrì di infiammazioni dell'occhio, del naso, dell'orecchio e della gola e infine di rinite e otite croniche. Nell'estate del 1915, il religioso dovette lasciare Pietrelcina per adempiere al servizio militare. Aveva fatto la visita di leva nel 1907 ed era stato dichiarato abile ma lasciato a casa con un congedo illimitato, fu però richiamato e il 6 novembre del 1915 si presentò al distretto militare di Benevento, e venne assegnato alla Decima compagnia sanità di Napoli con il numero di matricola 2094/25.
Ma, dopo circa un mese a causa di continui disturbi cui andava soggetto, venne mandato in licenza per 30 giorni. Tornato in servizio fu sottoposto ad altre visite mediche e rimandato ancora in licenza a per 6 mesi. Trascorse questo periodo di licenza nel convento di S.Anna a Foggia. Ma anche lì il religioso stava male. Si decise quindi di spostarlo a San Giovanni Rotondo, un paesino sul Gargano a 600 m di altezza, dove anche nei mesi caldi faceva relativamente fresco. Arrivò in questo convento il 28 luglio del 1916. A dicembre riprese il servizio militare, ma fu rimandato a casa per altri 2 mesi. Al rientro venne giudicato idoneo e destinato alla caserma di Sales in Napoli, dove rimase fino al marzo del 1917, quando dopo una visita all'ospedale di Napoli gli fu diagnosticata una "tubercolosi polmonare" accertata dall'esame radiologico e mandato a casa con un congedo definitivo.
Nel 1925 fu operato per un'ernia inguinale, e un po' dopo sul collo si formò una grossa cisti che dovette essere asportata. Un terzo intervento lo subì all'orecchio, si era formato un epitelioma, l'esame istologico eseguito a Roma disse che si trattava di una forma tumorale maligna. Dopo l'operazione padre Pio fu sottoposto a terapia radiologica, che ebbe successo, sembra, in sole due sedute.Nel 1956 fu colpito da una grave "pleurite essudativa", la malattia venne accertata radiologicamente dal professore Cataldo Cassano che estrasse personalmente il liquido sieroso dal corpo del Padre. Rimase a letto per 4 mesi consecutivi. Negli anni della vecchiaia il Padre fu tormentato dall'artrite e dall'artrosi.